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协助青州刺史田楷抵御冀州牧袁绍。他因多次立有战功，故朝廷调他代理平原县县令，随后又兼任平原国相。本郡人刘平一向瞧不起先主，以受其管辖为耻，于是派刺客行刺先主，刺客不忍下手，并将自己的来由告知先主，然后离去。
他就是如此深得人心！袁绍进攻公孙瓒，先主与田楷东向驻兵齐地。曹操征讨徐州，徐州牧陶谦派遣使者向田楷告急，田楷与先主一道领兵援救。当时先主自己的兵卒有一千多人，再加上幽州乌丸一些少数民族的骑兵，以及从饥民中抓亻夫数千人。赶到徐州后，陶谦又调拨四千丹杨兵给他，于是他离开田楷归附陶谦。陶谦上表举荐先主为豫州刺史，驻扎小沛。陶谦病重，对州别驾糜竺说：“没有刘备，本州是不得安定的。”陶谦死后，糜竺即率州内人众迎请先主，先主谦而不受，下邳人陈登对他说：“当今汉朝衰颓，天下大乱，建功立业，即在今日。徐州乃殷实富庶之地，人口百万，惟愿您委屈低就掌管州事。”先主说：“袁公路近在寿春，他家四代五公卿，天下人心仰归，您可以把州事托付他。”陈登说：“袁公路骄横自负，不是治理乱世的人才。现在大家计划为您招募十万步、骑兵，这样进可匡扶朝廷、安民济世，建树五霸功业；退可割地称雄，功垂青史。如果您不答应我们的请求，那么我陈登也就难以接受您的意见了。”北海国相孔融对先主说：“袁公路岂是一位忧国忘家之人！他不过是坟墓中的枯骨，不值一提。
当今时势，百姓拥戴贤能者为主，对上天之赐辞而不受，将来后悔可就来不及了啊。”于是先主接管了徐州。袁术前来攻打，先主率军与之相战于盱眙、淮阴一带。曹操上表举荐先主为镇东将军，封爵宜城亭侯，这年为汉献帝建安元年(196)。
先主与袁术相持一月有余，吕布乘其后防空虚袭击下邳。下邳守将曹豹反叛，献城归附吕布。吕布掳获先主的妻子儿女，先主率军转往海西。杨奉、韩暹骚扰徐州、扬州一带，先主率军拦击，并将其所部全部歼灭。先主请求与吕布和解，吕布放还他的家属。先主派遣关羽镇守下邳。先主回到小沛，又招集兵卒万余人。吕布十分恼火，亲自率兵前来攻打，先主兵败归附曹操。曹操厚待先主，任命他为豫州牧。先主决定回到小沛收集失散的士卒，曹操资助军粮，增补兵马，派他东进攻打吕布。吕布派遣高顺迎战，曹操派夏侯惇前往救援。救兵未至，先主即为高顺击败，且妻子儿女又被高顺所掳并送交吕布。曹操亲自率军东征，帮助先主将吕布围困在下邳，并活捉了吕布。先主重新迎回妻子儿女，随曹操回军许县。曹操上表举荐先主为左将军，对其倍加敬重，出则同车，坐则同席。袁术打算取道徐州北往归就袁绍，曹操派遣先主督率朱灵、路招截击袁术。兵未赶到，袁术就病死了。
先主出兵之前，汉献帝丈人、车骑将军董承领受献帝藏在衣带中的密诏，要求先主主持诛杀曹操。先主尚未发难。其时曹操曾在闲聊时对先主说：“当今天下英雄，惟有君与我。袁本初之流，根本不值一提。”先主正在进食，闻言大惊，失落手中的勺、筷。于是他与董承及长水校尉种辑、将军吴子兰、王子服等人密谋。正巧先主被派出征，未能及时动手。后来此事败露，董承等人均被斩首。先主占据下邳。朱灵等人还军，先主借机杀掉徐州刺史车胄，留关羽镇守下邳，自己返归小沛。东海国昌霸反叛，所属郡县大多叛离曹操而归顺先主，人众达数万人。先主派遣孙乾前往与袁绍结盟，曹操派出刘岱、王忠前来截击未果。
建安五年(200)，曹操东征先主，先主战败。曹操将其兵马全部收编，掳获先主的妻子儿女，并生擒关羽，然后归去。先主逃往青州。青州刺史袁谭，曾被先主举荐为秀才，故率领兵马迎接先主的到来。先主随袁谭至平原县，袁谭遣信使飞报其父袁绍。袁绍派部将沿途接送，自己则出邺城二百里与先主相会。先主在袁绍处驻留一个多月后，所部被打散的士卒渐渐前来归集。曹操与袁绍在官渡列阵相持，汝南郡黄巾军首领刘辟等人反叛曹操，接应袁绍。袁绍派遣先主率军与刘辟等人进攻许县。关羽逃归先主。曹操派曹仁率军进击先主，先主归还了袁绍的兵马，心中计划离开袁绍，于是便劝说袁绍与南面的荆州牧刘表结盟，袁绍派先主率领本部兵马再往汝南，与黄巾军龚都等人会合，人众达数千人。曹操派蔡阳前来攻打，先主斩杀蔡阳。曹操打败袁绍后，率军南向进击先主。先主派糜竺、孙乾到刘表处报信联络，刘表亲自出城迎接，对先主待以上宾之礼，给他补充兵员，遣派他驻军新野。荆州豪杰之士归附先主者日益增多，刘表怀疑先主之用意，对他暗加防备。刘表派先主进军博望县以抗击夏侯惇、于禁等。相持一段时间后，先主设下伏兵，在一天早晨自家烧毁营寨并假装逃跑，夏侯惇等率军追击，被伏兵打败。
建安十二年(207)，曹操北征乌丸，先主劝说刘表乘机袭击许县，刘表不听。曹操南征刘表，正逢刘表病卒，刘表之子刘琮代为执政，派遣使节向曹操求降。先主驻军樊城，未料曹操军队突然攻袭，待曹军攻到宛城时才得知这一消息，于是率领军马撤出樊城。路过襄阳时，诸葛亮劝他进攻刘琮以夺得荆州。先主说：“我不忍心啊！”于是停马招呼刘琮，刘琮惧怕不敢起身。刘琮的下属及荆州人士有很多归附先主。到当阳县时，追随他的人就达十多万，粮草物资装了几千车，每天只能行进十几里，于是他派关羽另率几百艘船从水路行进，约定在江陵会合。有人劝先主：“应当全速前进去保江陵，现在虽说人众甚多，但能作战者很少，如果曹操的大军追上，我们怎么抵抗呢？”先主说：“成就大业以取得天下人心为本，现在人们主动归随我们，我怎可忍心抛下他们而去！”曹操考虑到江陵囤集大批军用物资，惟恐先主抢先占据，便放弃粮草辎重，轻装急行赶到襄阳。听说先主已经过去，曹操亲率五千精锐骑兵急速追击，一昼夜行进三百余里，至当阳县长坂时即追上先主。先主丢下妻子儿女，与诸葛亮、张飞、赵云等数十人乘马前奔，曹操夺取了他的大批人马辎重。
先主抄近路奔赴汉津，恰好与关羽的船队相逢，故得以渡过沔水，半道又相遇到刘表长子江夏太守刘琦所率的万余人马，于是大家一道奔赴夏口。先主派遣诸葛亮去和孙权联络结盟，孙权派周瑜、程普等水军数万人，与先主会合，在赤壁与曹操大战一场，大败曹军，烧毁曹军战船。先主与东吴军队水陆并进，一直追击到南郡，彼时正流行瘟疫，曹军死亡甚众，曹操只好撤军返还。先主上表荐封刘琦任荆州刺史，又率军征讨南方四郡。武陵太守金旋、长沙太守韩玄、桂阳太守赵范、零陵太守刘度全都投降。庐江郡雷绪率领私人武装数万人前来拜归。刘琦病死，其下属推举先主为荆州牧，治所设在公安县。
孙权对先主渐渐感到畏惧，将妹妹嫁给先主以巩固双方关系，先主前往京口拜见孙权，两人相处颇为礼敬和好。孙权派人告知先主意欲联兵攻取蜀地，其下属有人建议不妨先答应孙权，因为东吴毕竟难以跨越荆州来占据蜀郡，这样蜀郡自然为先主所有了。荆州主簿殷观献计：“如果替东吴打头阵，前往未必能攻克蜀郡，败退必然被东吴乘机吞掉，大事即此去矣。当前只可以口头赞同伐蜀，并告知我方刚刚占取南方四郡，不便于再动众兴师，东吴必定不敢贸然经过我地独自前往攻取蜀地。这种有进有退之计，能使我们坐取吴、蜀两方的好处。”先主采纳殷观的意见，孙权果然放弃了进取蜀地的计划。先主提拔殷观为别驾从事。
建安十六年(211)，益州牧刘璋打听到曹操将派遣钟繇等率军前来汉中讨伐张鲁，心中十分恐惧。别驾从事蜀郡人张松劝说刘璋：“曹操兵力强大天下无敌，如果他夺得张鲁的地盘再利用其物资粮草攻取蜀地，将无人能够抵御他了！”刘璋说：“我正为此事担忧，但苦于无计可施。”张松说：“刘豫州与您同宗，又与曹操是仇敌，他善于用兵，如果请他攻伐张鲁，张鲁必败，张鲁一败，则益州实力增强，到时即使曹操亲自前来，也不能奈我何。”刘璋称是，于是派法正领兵四千迎请先主，前后贿送上亿的礼物。法正由是借机向先主陈述夺取益州的方略。先主留下诸葛亮、关羽等镇守荆州，自己亲率步兵数万人前来益州。到涪县时，刘璋亲自出城迎接，两人相见十分高兴。张松使法正禀告先主，又有谋士庞统进言，声称可在相会处袭杀刘璋。先主说：“这是大事，不可操之过急。”刘璋推举先主代理大司马，兼任司隶校尉；先主也推举刘璋代理镇西大将军，兼任益州牧。刘璋为先主补增兵员，让他攻打张鲁，并使他督领白水关的兵马。先主聚结各路兵马计三万多人，车甲兵械粮草物资甚为丰盛。同年，刘璋回到成都。先主北上葭萌，但没有马上攻伐张鲁，而是广施恩德，笼络人心。次年，曹操征讨孙权，孙权请先主前往救援。先主派人告知刘璋：“曹操征吴，东吴十分危急。孙氏与我本为唇齿关系，而且乐进正与关羽在青泥相持，现在如不前往救援关羽，乐进定获全胜，进而转头侵犯益州，其忧患可比张鲁大多了。
张鲁不过是一个割据一方的贼寇，不必过于担忧。”于是向刘璋请求拨给一万兵马和大批粮草物资，刘璋只答应增派四千人，其他东西也均只提供一半。张松在给先主和法正的信中说：“现在大事眼看即将成功，怎么可以舍之而去呢？”张松的哥哥广汉太守张肃，害怕祸及自身，便向刘璋揭破了张松的密谋。于是刘璋逮杀了张松，自是先主与刘璋结怨。刘璋下令守关将领之文书不要再送达先主。先主大怒，召刘璋的白水关督军杨怀前来，责其无礼，将他斩首。又令黄忠、卓膺领兵进击刘璋。先主率军直奔关中，扣押益州将领和士卒的妻子儿女为人质，然后率军与黄忠、卓膺等向涪县进发，占据涪县城。刘璋派刘王贵、冷苞、张任、邓贤等到涪县抵御先主，全被击败，只得退守绵竹。刘璋加派李严督管绵竹各军，李严率众投降了先主。先主兵力更为强大，于是分派各将平定下属郡县，诸葛亮、张飞、赵云等领兵溯江而上，平定白帝、江州、江阳，只留关羽镇守荆州。先主进军围攻雒县，其时守城者为刘璋之子刘循，被围攻将近一年。建安十九年(214)夏，先主攻破雒城，进军围攻成都数十日，刘璋出城投降。蜀地物产富饶，百姓乐业安居，先主大摆筵席犒赏士卒，取蜀城金银分赐给将士，将谷物、布帛发放原主。先主兼任益州牧，以诸葛亮为辅佐，法正为谋士，关羽、张飞、马超为武将，许靖、糜竺、简雍为幕僚，其他如董和、黄权、李严等原是刘璋授用的官员，吴壹、费观等又是刘璋的姻亲，彭。。又为刘璋所排挤，刘巴为过去遭忌恨之人，先主均安排在显要的职位上，使他们充分发挥自己的才能，于是有志之士，竞相劝勉尽力。
建安二十年(215)，孙权因先主已经取得益州，便派使者前来致意，想收回荆州。先主说：“待我得到凉州后，定把荆州还给你们。”孙权甚为懊恼，便派吕蒙袭夺长沙、零陵、桂阳三郡。先主率领兵卒五万下抵公安，令关羽进驻益阳。这年，曹操平定汉中，张鲁逃往巴西。先主闻讯，与孙权和解结盟，将荆州平分，江夏、长沙、桂阳归属东吴，南郡、零陵、武陵归属西蜀，然后领兵返还江州。先主派黄权率军迎接张鲁，但张鲁已投降曹操。曹操派夏侯渊、张郃驻军汉中，曹军屡次前犯骚扰巴西边界。先主令张飞领兵进驻宕渠，与张郃等交战于瓦口一带，击败张郃等，张郃收兵退还南郑。先主也回到成都。
建安二十三年(218)，先主率领众将进军汉中。另派将军吴兰、雷铜等进入武都，他们都被曹军歼灭。先主进兵阳平关，与夏侯渊、张郃等相持对抗。建安二十四年(219)春，先主自阳平关南下渡过沔水，沿着山势逐渐推进，在定军山、兴势山扎营。夏侯渊率军前来争夺要地。先主令黄忠依山势居高击鼓呐喊发起冲击，将夏侯渊军打得大败，并斩杀夏侯渊曹操委任的益州刺史赵。。等。曹操亲自从长安率领大队人马南征。先主预测说：“虽说曹操亲自前来，也无力挽回战局，我们一定能够占领汉中。”待曹操到来，先主集结军队固守险地，始终不与曹军正面交锋，曹军累月攻打未能获胜，开小差的军卒却日益增多。到夏天，曹操果然撤军北还，于是先主占有汉中。先主派刘封、孟达、李平等前往上庸攻打申耽。是年秋，群臣拥立先主为汉中王，上表献帝说：“平西将军都亭侯臣马超、左将军长史兼镇军将军臣许靖、营司马臣庞羲、议曹从事中郎军议中郎将臣射援、军师将军臣诸葛亮、荡寇将军汉寿亭侯臣关羽、征虏将军新亭侯臣张飞、征西将军臣黄忠、镇远将军臣赖恭、扬武将军臣法正、兴业将军臣李严等一百二十人上奏如次：古代唐尧圣明至极而朝中有四凶横行，周成王仁贤之主而诸侯有四国作祸，高后临朝听政而诸吕窃取权柄，汉昭帝年幼登基则上官桀阴谋反叛，他们都凭借世代之恩宠，借机篡夺国家权力，穷凶极恶，社稷倾危。非得大舜、周公、朱虚侯刘章、博陆侯霍光，则不能对这些元凶或流放或讨伐拘拿，安定国家的动乱。
如今陛下以伟人之身之德君临天下，却值国家困顿危亡之秋。前有董卓发难，荡覆京都地区；继有曹操起祸，窃取国家权柄。他们杀害、鸩毒皇后、太子，播乱天下，祸害百姓，毁坏财物。长期使陛下劳碌风尘忧愁困顿，困居于穷困的县城之内。汉家宗庙无人祭祀，天下臣民不得皇恩，奸贼欺君篡政意在抢夺皇权。左将军兼司隶校尉豫、荆、益三州州牧宜城亭侯刘备，承受朝廷爵禄，志在尽力汉室，为国难而献身。窥破曹贼谋篡先兆，勃然奋起，与车骑将军董承共谋诛杀曹氏，稳定国家、安宁京都。不料董承行事不够慎密，使曹操性命苟全继续作恶天下。为臣们常常担心汉室祸患之起，大则如阎乐杀害秦二世，小则如王莽废弃孺子婴，日夜担忧不安、战兢屏息。过去虞书有言，要厚待自己亲族，周朝以夏、商二代为鉴，分封建立同姓诸侯国，诗经阐扬其中义理，历时久远悠长。汉朝初建，实行分封，皇室皆受尊位，王子封地立国，故而能够挫败诸吕的叛乱，使太宗建立的大业立定基础。为臣们认为刘备乃皇室后裔、汉家重臣，心在国家，志在平乱。自其在汉中击败曹操后，天下英雄豪杰纷纷蚁附影随。然而他爵位不高，未赐九锡，不能以此镇卫社稷，立下万世功德。为臣们奉诏在外，朝廷的命令和礼节都被阻隔。以前河西太守梁统等值汉室中兴时，因山河隔阻，而几位郡守的地位和权力相当，彼此不能统率，于是众人共推窦融为元帅，终于建立功业，平息隗嚣叛乱。当前国家危难，比陇、蜀割据时期严重得多。曹操外则并吞天下，内则残害群臣，朝廷有内乱之危，而朝中并未结成抗御曹氏的阵线，实在令人寒心。为臣们擅自根据我朝典章，加封刘备为汉中王，授官大司马，督统六军，召结同盟，扫灭叛贼，以汉中、巴、蜀、广汉、犍为等郡所辖建立封国，按照汉初诸侯王的先例设官置府。这种因时变通之举，只图现时利于国家，专权行事应为可行。
等待将来功业告成，为臣们将退而承担假托诏命之罪，虽死亦无怨恨。”于是在沔阳设立坛场，军民排队相列，百官依秩陪位，奏章宣读完毕，即进献王冠给先主。先主上表汉献帝说：“臣下以备位充数之才，承担上将的重任，督统三军，奉旨于外，却未能扫除贼寇，匡扶朝廷，长期让陛下神圣教化处于衰微，天下动荡不安，对此为臣常怀忧心，辗转难眠，痛心疾首。往者董卓肇启祸乱，继之而后，乱臣贼子猖獗横行，残害天下。全凭陛下崇高的德行神威，人应神助，或忠勇志士奋起讨贼，或上天降祸惩罚顽凶，乱臣贼子一扫精光，有如冰消雪化。惟独曹操，一直未被除掉，篡夺国家权柄，肆意扰乱天下。过去臣下曾与车骑将军董承策划讨伐曹操，因机密泄露，董承被害，臣下奔亡无立足之处，忠义之心难以实现，反倒让曹操穷凶极恶，杀皇后、毒皇子。臣下虽召集结盟，一心想着奋力匡扶社稷，终因秉性懦弱缺乏雄威，以至多年不得成功。常常担心自己早逝，而辜负国家的恩望，梦中长叹息，昼夜不得安。现在属僚们认为从前虞书有言厚待亲族，用众多贤明之士来辅佐治理，自五帝对此义理修改以来，历传不衰。周朝借鉴夏、商的经验，分封姬姓诸侯国，后来也确实得到了晋、郑两同姓诸侯国辅佐之福。
汉高祖创立汉朝，尊崇王室子弟，封立诸侯九国，最终赖此诛灭诸吕，保稳社稷。现在曹操厌恨直臣、仇视忠良，其追随之徒众多，包藏祸心，篡权窃国已暴露无遗。有鉴于宗室衰微，皇族中无人处于权要，现在属僚们参照古制，以权宜之计，上表尊臣为大司马汉中王。臣下退而思之，受国家厚恩，负一方重任，出力而未得实效，而自己现在所得的过了头，不宜再空居高位而招致更多的非议。但属僚们以大义迫臣称王。为臣退而考虑到贼寇不灭，国难不已，朝廷将倾，国家将亡，这些都成为臣下忧虑自责但求以死报国的负担。如果因时通变，以此能安靖朝纲，即使赴汤蹈火，臣下也在所不辞，又岂敢过分考虑不逾越常规而无所作为，致使将来后悔。暂且顺从众议，拜受印玺，以抬高朝廷声威。抬头想到爵号，位高而宠厚，低头思虑报国，忧深而任重，心中惶惶，气息吁吁，如身临万丈深渊。为臣将尽力尽忠于朝廷，努力奖劝六军将士，督率天下忠义志士，顺应天时，扫灭逆贼，安宁社稷，以报陛下恩德的万分之一。谨拜上奏章，借驿使交还原来授予的左将军、宜城亭侯印绶。”于是先主退往成都以其为治所。提拔魏延为都督，镇守汉中。此时关羽进击曹将曹仁，并在樊城生擒于禁。不久孙权袭杀关羽，夺还荆州。
建安二十五年(220)，曹丕称帝，尊号魏文帝，改年号为黄初。有传闻说汉献帝被害，于是先主身着丧服讣告全蜀为献帝发丧，并追谥他“孝愍皇帝”此后各地纷纷报告祥瑞现象，天天月月都有此类消息。原议郎阳泉侯刘豹、青衣侯向举、偏将军张裔、黄权、大司马属殷纯、益州别驾从事赵絋、治中从事杨洪、从事祭酒何宗、议曹从事杜琼、劝学从事张爽、尹默、谯周等上奏道：“臣听说河图、洛书，五经谶、纬，经孔子阐释甚验而流传后世。臣听说圣明的君王若在天时之前行事，天命也不会违逆他的意愿，若在天时之后行事，则是顺承天命与神灵相洽。希望大王能应天时顺民心，赶紧登临皇位以安定天下。”太傅许靖、安汉将军糜竺、军师将军诸葛亮、太常赖恭、光禄勋黄柱、少府王谋等上奏说：“曹丕篡位弑君，毁灭汉室，窃夺国家政权，胁迫忠良之士，残忍无道，人怒天怨，民心思念刘氏重有天下。现在国家无主，全国人心惶惶，无所仰瞻。臣民上书者前后计八百之多，纷纷报告描述祥瑞的征象，图、谶亦应验甚明。如今上天降下吉兆，儒士英才纷纷进献河图、洛书的秘密及孔子阐释的图谶真义，应验的征兆全都出现。 大王是孝景皇帝之子中山靖王的后裔，嫡系庶出百代相传，天地降福，姿容伟岸高大，神明英武，仁深德重，礼贤下士，故而赢得天下归心。考究灵图，阐发谶、纬，神明显示的名号昭然若揭。理应马上登临皇位，继承高祖、世祖创下的伟业，续传宗庙位秩，对天下百姓则是幸事。为臣等谨与博士许慈、议郎孟光，拟定登基礼仪，选择吉日良辰，为您奉上尊号。”于是先主在成都武担山南即位登基。祭告天地的表文为：“建安二十六年(221)四月初六，皇帝刘备恭谨奉献黑牛祭品，告示天地神灵：汉朝得到天下，万代相传不绝。昔日王莽篡位，光武皇帝勃然震怒将其诛灭，使汉家社稷重得安定。
现在曹操倚仗武力行凶天下，戮杀皇后太子，罪恶滔天，天理难容。曹操之子曹丕，继承其父凶残悖逆，窃篡皇位。群臣将士认为汉家社稷堕废，应由刘备加以修复，承嗣高祖、世祖大业，替天行道。刘备自知德行浅陋，惧怯难当大任。征询国民及藩属部落首领，都认为‘天命不能不应，祖宗基业不可长期废置，天下不能一日无主’。全国仰慕刘备一人。刘备岂敢违抗天命，且担心汉阼中断无继，故慎选吉日，与百官登坛祭告，领受皇帝印玺。现举行祭天地之礼，以登基之事告示神灵，望神赐福于汉朝，使天下永远安定！”
章武元年(221)夏四月，大赦天下，更改年号。任命诸葛亮为丞相，许靖为司徒。设置百官，创建宗庙，合祭汉高祖以下列祖列宗。五月，立吴夫人为皇后，儿子刘禅为皇太子。六月，封儿子刘永为鲁王、刘理为梁王。车骑将军张飞被手下部将所杀。当初，先主对孙权袭杀关羽一事十分愤恨，准备东征，秋天七月，亲自率领各路军马征伐东吴。孙权派遣使者致信请和，先主盛怒拒不答允，吴将陆议、李异、刘阿等驻军巫县、秭归一带，蜀将吴班、冯习自巫县击败李异等人，进军秭归，武陵郡五溪蛮部落派使者前来请求出兵。章武二年(222)春正月，先主率军返还秭归，将军吴班、陈式领水军驻扎夷陵，沿长江东西两岸安营扎寨。二月，先主自秭归率领众将进军五溪，翻山越岭，至夷道犭虎亭扎下营寨，从亻艮山开通至武陵的山路，先主派侍中马良安抚五溪蛮各部，各部相继响应先主。镇北将军黄权督率江北各军，在夷陵道与吴军交战。夏六月，秭归十余里外出现黄气，宽有几十丈。此后十几天，陆议在犭虎亭大败先主军队，将军冯习、张南等人阵亡。先主从犭虎亭退还秭归，收拢战斗中打散的士卒，丢弃船舰，由陆路撤回鱼复县，改鱼复县为永安县。吴国派遣将军李异、刘阿等尾追先主部队，吴军进驻南山。秋八月，先主撤兵退还巫县。司徒许靖去世。冬十月，下诏命丞相诸葛亮在成都营修冬、夏二祭祭坛。孙权听说先主驻屯在白帝城，颇为恐惧，派遣使者求和。先主许和，派太中大夫宗玮前去议和完成使命。冬十二月，汉嘉郡太守黄元打听到先主病重，抗命发兵拒守。
章武三年(223)春二月，丞相诸葛亮从成都赶到永安。三月，黄元进兵攻打临邛县。先主派遣将军陈竈讨伐黄元，黄元兵败顺长江下逃，被他的亲兵捉住，绑缚押送成都后处斩。先主病危，委托丞相诸葛亮辅佐扶立太子，并让尚书令李严协助之。夏四月二十四日，先主逝世于永安宫，享年六十三岁。诸葛亮上奏后主说：“已故皇帝布仁施德，恩泽无疆，上天未赐吉祥，致使重病不起，于本月二十四日突然逝世，百官、后宫号啕痛哭，如丧父母。拜视遗诏，国事转由太子执掌。居丧期间，仪容举止要斟酌得当，百官痛悼，满三日后除去丧服，入葬之日再按葬礼行事，各郡太守、郡国国相、都尉、县令县长，三日后脱下丧服。臣诸葛亮亲受先主谆诫，震畏先主神灵，不敢违背遗命。臣请求告示奉行。”五月，灵枢从永安宫起运成都，追加谥号为“昭烈皇帝”秋，八月，葬于惠陵。评述：先主恢宏果毅，性情宽厚，知人善任，礼贤下士，颇有汉高祖刘邦之风度，怀英雄豪杰之器量。至于他把整个国家和辅佐太子的大事全权托付诸葛亮，而不存半点疑心，君臣实在都为正直无私至极之人，可谓古往今来最佳楷模。在机权谋略方面不及魏武帝曹操，是故所得疆域版图也较为狭小。但他百折不挠，始终不甘居于曹操之下，还因为他揣摩到曹操的气量难以容忍他，并非专是为了争夺名利，也是为了避免遭受迫害啊。
协助青州刺史田楷抵御冀州牧袁绍。他因多次立有战功，故朝廷调他代理平原县县令，随后又兼任平原国相。本郡人刘平一向瞧不起先主，以受其管辖为耻，于是派刺客行刺先主，刺客不忍下手，并将自己的来由告知先主，然后离去。
他就是如此深得人心！袁绍进攻公孙瓒，先主与田楷东向驻兵齐地。曹操征讨徐州，徐州牧陶谦派遣使者向田楷告急，田楷与先主一道领兵援救。当时先主自己的兵卒有一千多人，再加上幽州乌丸一些少数民族的骑兵，以及从饥民中抓亻夫数千人。赶到徐州后，陶谦又调拨四千丹杨兵给他，于是他离开田楷归附陶谦。陶谦上表举荐先主为豫州刺史，驻扎小沛。陶谦病重，对州别驾糜竺说：“没有刘备，本州是不得安定的。”陶谦死后，糜竺即率州内人众迎请先主，先主谦而不受，下邳人陈登对他说：“当今汉朝衰颓，天下大乱，建功立业，即在今日。徐州乃殷实富庶之地，人口百万，惟愿您委屈低就掌管州事。”先主说：“袁公路近在寿春，他家四代五公卿，天下人心仰归，您可以把州事托付他。”陈登说：“袁公路骄横自负，不是治理乱世的人才。现在大家计划为您招募十万步、骑兵，这样进可匡扶朝廷、安民济世，建树五霸功业；退可割地称雄，功垂青史。如果您不答应我们的请求，那么我陈登也就难以接受您的意见了。”北海国相孔融对先主说：“袁公路岂是一位忧国忘家之人！他不过是坟墓中的枯骨，不值一提。
当今时势，百姓拥戴贤能者为主，对上天之赐辞而不受，将来后悔可就来不及了啊。”于是先主接管了徐州。袁术前来攻打，先主率军与之相战于盱眙、淮阴一带。曹操上表举荐先主为镇东将军，封爵宜城亭侯，这年为汉献帝建安元年(196)。
先主与袁术相持一月有余，吕布乘其后防空虚袭击下邳。下邳守将曹豹反叛，献城归附吕布。吕布掳获先主的妻子儿女，先主率军转往海西。杨奉、韩暹骚扰徐州、扬州一带，先主率军拦击，并将其所部全部歼灭。先主请求与吕布和解，吕布放还他的家属。先主派遣关羽镇守下邳。先主回到小沛，又招集兵卒万余人。吕布十分恼火，亲自率兵前来攻打，先主兵败归附曹操。曹操厚待先主，任命他为豫州牧。先主决定回到小沛收集失散的士卒，曹操资助军粮，增补兵马，派他东进攻打吕布。吕布派遣高顺迎战，曹操派夏侯惇前往救援。救兵未至，先主即为高顺击败，且妻子儿女又被高顺所掳并送交吕布。曹操亲自率军东征，帮助先主将吕布围困在下邳，并活捉了吕布。先主重新迎回妻子儿女，随曹操回军许县。曹操上表举荐先主为左将军，对其倍加敬重，出则同车，坐则同席。袁术打算取道徐州北往归就袁绍，曹操派遣先主督率朱灵、路招截击袁术。兵未赶到，袁术就病死了。
先主出兵之前，汉献帝丈人、车骑将军董承领受献帝藏在衣带中的密诏，要求先主主持诛杀曹操。先主尚未发难。其时曹操曾在闲聊时对先主说：“当今天下英雄，惟有君与我。袁本初之流，根本不值一提。”先主正在进食，闻言大惊，失落手中的勺、筷。于是他与董承及长水校尉种辑、将军吴子兰、王子服等人密谋。正巧先主被派出征，未能及时动手。后来此事败露，董承等人均被斩首。先主占据下邳。朱灵等人还军，先主借机杀掉徐州刺史车胄，留关羽镇守下邳，自己返归小沛。东海国昌霸反叛，所属郡县大多叛离曹操而归顺先主，人众达数万人。先主派遣孙乾前往与袁绍结盟，曹操派出刘岱、王忠前来截击未果。
建安五年(200)，曹操东征先主，先主战败。曹操将其兵马全部收编，掳获先主的妻子儿女，并生擒关羽，然后归去。先主逃往青州。青州刺史袁谭，曾被先主举荐为秀才，故率领兵马迎接先主的到来。先主随袁谭至平原县，袁谭遣信使飞报其父袁绍。袁绍派部将沿途接送，自己则出邺城二百里与先主相会。先主在袁绍处驻留一个多月后，所部被打散的士卒渐渐前来归集。曹操与袁绍在官渡列阵相持，汝南郡黄巾军首领刘辟等人反叛曹操，接应袁绍。袁绍派遣先主率军与刘辟等人进攻许县。关羽逃归先主。曹操派曹仁率军进击先主，先主归还了袁绍的兵马，心中计划离开袁绍，于是便劝说袁绍与南面的荆州牧刘表结盟，袁绍派先主率领本部兵马再往汝南，与黄巾军龚都等人会合，人众达数千人。曹操派蔡阳前来攻打，先主斩杀蔡阳。曹操打败袁绍后，率军南向进击先主。先主派糜竺、孙乾到刘表处报信联络，刘表亲自出城迎接，对先主待以上宾之礼，给他补充兵员，遣派他驻军新野。荆州豪杰之士归附先主者日益增多，刘表怀疑先主之用意，对他暗加防备。刘表派先主进军博望县以抗击夏侯惇、于禁等。相持一段时间后，先主设下伏兵，在一天早晨自家烧毁营寨并假装逃跑，夏侯惇等率军追击，被伏兵打败。
建安十二年(207)，曹操北征乌丸，先主劝说刘表乘机袭击许县，刘表不听。曹操南征刘表，正逢刘表病卒，刘表之子刘琮代为执政，派遣使节向曹操求降。先主驻军樊城，未料曹操军队突然攻袭，待曹军攻到宛城时才得知这一消息，于是率领军马撤出樊城。路过襄阳时，诸葛亮劝他进攻刘琮以夺得荆州。先主说：“我不忍心啊！”于是停马招呼刘琮，刘琮惧怕不敢起身。刘琮的下属及荆州人士有很多归附先主。到当阳县时，追随他的人就达十多万，粮草物资装了几千车，每天只能行进十几里，于是他派关羽另率几百艘船从水路行进，约定在江陵会合。有人劝先主：“应当全速前进去保江陵，现在虽说人众甚多，但能作战者很少，如果曹操的大军追上，我们怎么抵抗呢？”先主说：“成就大业以取得天下人心为本，现在人们主动归随我们，我怎可忍心抛下他们而去！”曹操考虑到江陵囤集大批军用物资，惟恐先主抢先占据，便放弃粮草辎重，轻装急行赶到襄阳。听说先主已经过去，曹操亲率五千精锐骑兵急速追击，一昼夜行进三百余里，至当阳县长坂时即追上先主。先主丢下妻子儿女，与诸葛亮、张飞、赵云等数十人乘马前奔，曹操夺取了他的大批人马辎重。
先主抄近路奔赴汉津，恰好与关羽的船队相逢，故得以渡过沔水，半道又相遇到刘表长子江夏太守刘琦所率的万余人马，于是大家一道奔赴夏口。先主派遣诸葛亮去和孙权联络结盟，孙权派周瑜、程普等水军数万人，与先主会合，在赤壁与曹操大战一场，大败曹军，烧毁曹军战船。先主与东吴军队水陆并进，一直追击到南郡，彼时正流行瘟疫，曹军死亡甚众，曹操只好撤军返还。先主上表荐封刘琦任荆州刺史，又率军征讨南方四郡。武陵太守金旋、长沙太守韩玄、桂阳太守赵范、零陵太守刘度全都投降。庐江郡雷绪率领私人武装数万人前来拜归。刘琦病死，其下属推举先主为荆州牧，治所设在公安县。
孙权对先主渐渐感到畏惧，将妹妹嫁给先主以巩固双方关系，先主前往京口拜见孙权，两人相处颇为礼敬和好。孙权派人告知先主意欲联兵攻取蜀地，其下属有人建议不妨先答应孙权，因为东吴毕竟难以跨越荆州来占据蜀郡，这样蜀郡自然为先主所有了。荆州主簿殷观献计：“如果替东吴打头阵，前往未必能攻克蜀郡，败退必然被东吴乘机吞掉，大事即此去矣。当前只可以口头赞同伐蜀，并告知我方刚刚占取南方四郡，不便于再动众兴师，东吴必定不敢贸然经过我地独自前往攻取蜀地。这种有进有退之计，能使我们坐取吴、蜀两方的好处。”先主采纳殷观的意见，孙权果然放弃了进取蜀地的计划。先主提拔殷观为别驾从事。
建安十六年(211)，益州牧刘璋打听到曹操将派遣钟繇等率军前来汉中讨伐张鲁，心中十分恐惧。别驾从事蜀郡人张松劝说刘璋：“曹操兵力强大天下无敌，如果他夺得张鲁的地盘再利用其物资粮草攻取蜀地，将无人能够抵御他了！”刘璋说：“我正为此事担忧，但苦于无计可施。”张松说：“刘豫州与您同宗，又与曹操是仇敌，他善于用兵，如果请他攻伐张鲁，张鲁必败，张鲁一败，则益州实力增强，到时即使曹操亲自前来，也不能奈我何。”刘璋称是，于是派法正领兵四千迎请先主，前后贿送上亿的礼物。法正由是借机向先主陈述夺取益州的方略。先主留下诸葛亮、关羽等镇守荆州，自己亲率步兵数万人前来益州。到涪县时，刘璋亲自出城迎接，两人相见十分高兴。张松使法正禀告先主，又有谋士庞统进言，声称可在相会处袭杀刘璋。先主说：“这是大事，不可操之过急。”刘璋推举先主代理大司马，兼任司隶校尉；先主也推举刘璋代理镇西大将军，兼任益州牧。刘璋为先主补增兵员，让他攻打张鲁，并使他督领白水关的兵马。先主聚结各路兵马计三万多人，车甲兵械粮草物资甚为丰盛。同年，刘璋回到成都。先主北上葭萌，但没有马上攻伐张鲁，而是广施恩德，笼络人心。次年，曹操征讨孙权，孙权请先主前往救援。先主派人告知刘璋：“曹操征吴，东吴十分危急。孙氏与我本为唇齿关系，而且乐进正与关羽在青泥相持，现在如不前往救援关羽，乐进定获全胜，进而转头侵犯益州，其忧患可比张鲁大多了。
张鲁不过是一个割据一方的贼寇，不必过于担忧。”于是向刘璋请求拨给一万兵马和大批粮草物资，刘璋只答应增派四千人，其他东西也均只提供一半。张松在给先主和法正的信中说：“现在大事眼看即将成功，怎么可以舍之而去呢？”张松的哥哥广汉太守张肃，害怕祸及自身，便向刘璋揭破了张松的密谋。于是刘璋逮杀了张松，自是先主与刘璋结怨。刘璋下令守关将领之文书不要再送达先主。先主大怒，召刘璋的白水关督军杨怀前来，责其无礼，将他斩首。又令黄忠、卓膺领兵进击刘璋。先主率军直奔关中，扣押益州将领和士卒的妻子儿女为人质，然后率军与黄忠、卓膺等向涪县进发，占据涪县城。刘璋派刘王贵、冷苞、张任、邓贤等到涪县抵御先主，全被击败，只得退守绵竹。刘璋加派李严督管绵竹各军，李严率众投降了先主。先主兵力更为强大，于是分派各将平定下属郡县，诸葛亮、张飞、赵云等领兵溯江而上，平定白帝、江州、江阳，只留关羽镇守荆州。先主进军围攻雒县，其时守城者为刘璋之子刘循，被围攻将近一年。建安十九年(214)夏，先主攻破雒城，进军围攻成都数十日，刘璋出城投降。蜀地物产富饶，百姓乐业安居，先主大摆筵席犒赏士卒，取蜀城金银分赐给将士，将谷物、布帛发放原主。先主兼任益州牧，以诸葛亮为辅佐，法正为谋士，关羽、张飞、马超为武将，许靖、糜竺、简雍为幕僚，其他如董和、黄权、李严等原是刘璋授用的官员，吴壹、费观等又是刘璋的姻亲，彭。。又为刘璋所排挤，刘巴为过去遭忌恨之人，先主均安排在显要的职位上，使他们充分发挥自己的才能，于是有志之士，竞相劝勉尽力。
建安二十年(215)，孙权因先主已经取得益州，便派使者前来致意，想收回荆州。先主说：“待我得到凉州后，定把荆州还给你们。”孙权甚为懊恼，便派吕蒙袭夺长沙、零陵、桂阳三郡。先主率领兵卒五万下抵公安，令关羽进驻益阳。这年，曹操平定汉中，张鲁逃往巴西。先主闻讯，与孙权和解结盟，将荆州平分，江夏、长沙、桂阳归属东吴，南郡、零陵、武陵归属西蜀，然后领兵返还江州。先主派黄权率军迎接张鲁，但张鲁已投降曹操。曹操派夏侯渊、张郃驻军汉中，曹军屡次前犯骚扰巴西边界。先主令张飞领兵进驻宕渠，与张郃等交战于瓦口一带，击败张郃等，张郃收兵退还南郑。先主也回到成都。
建安二十三年(218)，先主率领众将进军汉中。另派将军吴兰、雷铜等进入武都，他们都被曹军歼灭。先主进兵阳平关，与夏侯渊、张郃等相持对抗。建安二十四年(219)春，先主自阳平关南下渡过沔水，沿着山势逐渐推进，在定军山、兴势山扎营。夏侯渊率军前来争夺要地。先主令黄忠依山势居高击鼓呐喊发起冲击，将夏侯渊军打得大败，并斩杀夏侯渊曹操委任的益州刺史赵。。等。曹操亲自从长安率领大队人马南征。先主预测说：“虽说曹操亲自前来，也无力挽回战局，我们一定能够占领汉中。”待曹操到来，先主集结军队固守险地，始终不与曹军正面交锋，曹军累月攻打未能获胜，开小差的军卒却日益增多。到夏天，曹操果然撤军北还，于是先主占有汉中。先主派刘封、孟达、李平等前往上庸攻打申耽。是年秋，群臣拥立先主为汉中王，上表献帝说：“平西将军都亭侯臣马超、左将军长史兼镇军将军臣许靖、营司马臣庞羲、议曹从事中郎军议中郎将臣射援、军师将军臣诸葛亮、荡寇将军汉寿亭侯臣关羽、征虏将军新亭侯臣张飞、征西将军臣黄忠、镇远将军臣赖恭、扬武将军臣法正、兴业将军臣李严等一百二十人上奏如次：古代唐尧圣明至极而朝中有四凶横行，周成王仁贤之主而诸侯有四国作祸，高后临朝听政而诸吕窃取权柄，汉昭帝年幼登基则上官桀阴谋反叛，他们都凭借世代之恩宠，借机篡夺国家权力，穷凶极恶，社稷倾危。非得大舜、周公、朱虚侯刘章、博陆侯霍光，则不能对这些元凶或流放或讨伐拘拿，安定国家的动乱。
如今陛下以伟人之身之德君临天下，却值国家困顿危亡之秋。前有董卓发难，荡覆京都地区；继有曹操起祸，窃取国家权柄。他们杀害、鸩毒皇后、太子，播乱天下，祸害百姓，毁坏财物。长期使陛下劳碌风尘忧愁困顿，困居于穷困的县城之内。汉家宗庙无人祭祀，天下臣民不得皇恩，奸贼欺君篡政意在抢夺皇权。左将军兼司隶校尉豫、荆、益三州州牧宜城亭侯刘备，承受朝廷爵禄，志在尽力汉室，为国难而献身。窥破曹贼谋篡先兆，勃然奋起，与车骑将军董承共谋诛杀曹氏，稳定国家、安宁京都。不料董承行事不够慎密，使曹操性命苟全继续作恶天下。为臣们常常担心汉室祸患之起，大则如阎乐杀害秦二世，小则如王莽废弃孺子婴，日夜担忧不安、战兢屏息。过去虞书有言，要厚待自己亲族，周朝以夏、商二代为鉴，分封建立同姓诸侯国，诗经阐扬其中义理，历时久远悠长。汉朝初建，实行分封，皇室皆受尊位，王子封地立国，故而能够挫败诸吕的叛乱，使太宗建立的大业立定基础。为臣们认为刘备乃皇室后裔、汉家重臣，心在国家，志在平乱。自其在汉中击败曹操后，天下英雄豪杰纷纷蚁附影随。然而他爵位不高，未赐九锡，不能以此镇卫社稷，立下万世功德。为臣们奉诏在外，朝廷的命令和礼节都被阻隔。以前河西太守梁统等值汉室中兴时，因山河隔阻，而几位郡守的地位和权力相当，彼此不能统率，于是众人共推窦融为元帅，终于建立功业，平息隗嚣叛乱。当前国家危难，比陇、蜀割据时期严重得多。曹操外则并吞天下，内则残害群臣，朝廷有内乱之危，而朝中并未结成抗御曹氏的阵线，实在令人寒心。为臣们擅自根据我朝典章，加封刘备为汉中王，授官大司马，督统六军，召结同盟，扫灭叛贼，以汉中、巴、蜀、广汉、犍为等郡所辖建立封国，按照汉初诸侯王的先例设官置府。这种因时变通之举，只图现时利于国家，专权行事应为可行。
等待将来功业告成，为臣们将退而承担假托诏命之罪，虽死亦无怨恨。”于是在沔阳设立坛场，军民排队相列，百官依秩陪位，奏章宣读完毕，即进献王冠给先主。先主上表汉献帝说：“臣下以备位充数之才，承担上将的重任，督统三军，奉旨于外，却未能扫除贼寇，匡扶朝廷，长期让陛下神圣教化处于衰微，天下动荡不安，对此为臣常怀忧心，辗转难眠，痛心疾首。往者董卓肇启祸乱，继之而后，乱臣贼子猖獗横行，残害天下。全凭陛下崇高的德行神威，人应神助，或忠勇志士奋起讨贼，或上天降祸惩罚顽凶，乱臣贼子一扫精光，有如冰消雪化。惟独曹操，一直未被除掉，篡夺国家权柄，肆意扰乱天下。过去臣下曾与车骑将军董承策划讨伐曹操，因机密泄露，董承被害，臣下奔亡无立足之处，忠义之心难以实现，反倒让曹操穷凶极恶，杀皇后、毒皇子。臣下虽召集结盟，一心想着奋力匡扶社稷，终因秉性懦弱缺乏雄威，以至多年不得成功。常常担心自己早逝，而辜负国家的恩望，梦中长叹息，昼夜不得安。现在属僚们认为从前虞书有言厚待亲族，用众多贤明之士来辅佐治理，自五帝对此义理修改以来，历传不衰。周朝借鉴夏、商的经验，分封姬姓诸侯国，后来也确实得到了晋、郑两同姓诸侯国辅佐之福。
汉高祖创立汉朝，尊崇王室子弟，封立诸侯九国，最终赖此诛灭诸吕，保稳社稷。现在曹操厌恨直臣、仇视忠良，其追随之徒众多，包藏祸心，篡权窃国已暴露无遗。有鉴于宗室衰微，皇族中无人处于权要，现在属僚们参照古制，以权宜之计，上表尊臣为大司马汉中王。臣下退而思之，受国家厚恩，负一方重任，出力而未得实效，而自己现在所得的过了头，不宜再空居高位而招致更多的非议。但属僚们以大义迫臣称王。为臣退而考虑到贼寇不灭，国难不已，朝廷将倾，国家将亡，这些都成为臣下忧虑自责但求以死报国的负担。如果因时通变，以此能安靖朝纲，即使赴汤蹈火，臣下也在所不辞，又岂敢过分考虑不逾越常规而无所作为，致使将来后悔。暂且顺从众议，拜受印玺，以抬高朝廷声威。抬头想到爵号，位高而宠厚，低头思虑报国，忧深而任重，心中惶惶，气息吁吁，如身临万丈深渊。为臣将尽力尽忠于朝廷，努力奖劝六军将士，督率天下忠义志士，顺应天时，扫灭逆贼，安宁社稷，以报陛下恩德的万分之一。谨拜上奏章，借驿使交还原来授予的左将军、宜城亭侯印绶。”于是先主退往成都以其为治所。提拔魏延为都督，镇守汉中。此时关羽进击曹将曹仁，并在樊城生擒于禁。不久孙权袭杀关羽，夺还荆州。
建安二十五年(220)，曹丕称帝，尊号魏文帝，改年号为黄初。有传闻说汉献帝被害，于是先主身着丧服讣告全蜀为献帝发丧，并追谥他“孝愍皇帝”此后各地纷纷报告祥瑞现象，天天月月都有此类消息。原议郎阳泉侯刘豹、青衣侯向举、偏将军张裔、黄权、大司马属殷纯、益州别驾从事赵絋、治中从事杨洪、从事祭酒何宗、议曹从事杜琼、劝学从事张爽、尹默、谯周等上奏道：“臣听说河图、洛书，五经谶、纬，经孔子阐释甚验而流传后世。臣听说圣明的君王若在天时之前行事，天命也不会违逆他的意愿，若在天时之后行事，则是顺承天命与神灵相洽。希望大王能应天时顺民心，赶紧登临皇位以安定天下。”太傅许靖、安汉将军糜竺、军师将军诸葛亮、太常赖恭、光禄勋黄柱、少府王谋等上奏说：“曹丕篡位弑君，毁灭汉室，窃夺国家政权，胁迫忠良之士，残忍无道，人怒天怨，民心思念刘氏重有天下。现在国家无主，全国人心惶惶，无所仰瞻。臣民上书者前后计八百之多，纷纷报告描述祥瑞的征象，图、谶亦应验甚明。如今上天降下吉兆，儒士英才纷纷进献河图、洛书的秘密及孔子阐释的图谶真义，应验的征兆全都出现。 大王是孝景皇帝之子中山靖王的后裔，嫡系庶出百代相传，天地降福，姿容伟岸高大，神明英武，仁深德重，礼贤下士，故而赢得天下归心。考究灵图，阐发谶、纬，神明显示的名号昭然若揭。理应马上登临皇位，继承高祖、世祖创下的伟业，续传宗庙位秩，对天下百姓则是幸事。为臣等谨与博士许慈、议郎孟光，拟定登基礼仪，选择吉日良辰，为您奉上尊号。”于是先主在成都武担山南即位登基。祭告天地的表文为：“建安二十六年(221)四月初六，皇帝刘备恭谨奉献黑牛祭品，告示天地神灵：汉朝得到天下，万代相传不绝。昔日王莽篡位，光武皇帝勃然震怒将其诛灭，使汉家社稷重得安定。
现在曹操倚仗武力行凶天下，戮杀皇后太子，罪恶滔天，天理难容。曹操之子曹丕，继承其父凶残悖逆，窃篡皇位。群臣将士认为汉家社稷堕废，应由刘备加以修复，承嗣高祖、世祖大业，替天行道。刘备自知德行浅陋，惧怯难当大任。征询国民及藩属部落首领，都认为‘天命不能不应，祖宗基业不可长期废置，天下不能一日无主’。全国仰慕刘备一人。刘备岂敢违抗天命，且担心汉阼中断无继，故慎选吉日，与百官登坛祭告，领受皇帝印玺。现举行祭天地之礼，以登基之事告示神灵，望神赐福于汉朝，使天下永远安定！”
章武元年(221)夏四月，大赦天下，更改年号。任命诸葛亮为丞相，许靖为司徒。设置百官，创建宗庙，合祭汉高祖以下列祖列宗。五月，立吴夫人为皇后，儿子刘禅为皇太子。六月，封儿子刘永为鲁王、刘理为梁王。车骑将军张飞被手下部将所杀。当初，先主对孙权袭杀关羽一事十分愤恨，准备东征，秋天七月，亲自率领各路军马征伐东吴。孙权派遣使者致信请和，先主盛怒拒不答允，吴将陆议、李异、刘阿等驻军巫县、秭归一带，蜀将吴班、冯习自巫县击败李异等人，进军秭归，武陵郡五溪蛮部落派使者前来请求出兵。章武二年(222)春正月，先主率军返还秭归，将军吴班、陈式领水军驻扎夷陵，沿长江东西两岸安营扎寨。二月，先主自秭归率领众将进军五溪，翻山越岭，至夷道犭虎亭扎下营寨，从亻艮山开通至武陵的山路，先主派侍中马良安抚五溪蛮各部，各部相继响应先主。镇北将军黄权督率江北各军，在夷陵道与吴军交战。夏六月，秭归十余里外出现黄气，宽有几十丈。此后十几天，陆议在犭虎亭大败先主军队，将军冯习、张南等人阵亡。先主从犭虎亭退还秭归，收拢战斗中打散的士卒，丢弃船舰，由陆路撤回鱼复县，改鱼复县为永安县。吴国派遣将军李异、刘阿等尾追先主部队，吴军进驻南山。秋八月，先主撤兵退还巫县。司徒许靖去世。冬十月，下诏命丞相诸葛亮在成都营修冬、夏二祭祭坛。孙权听说先主驻屯在白帝城，颇为恐惧，派遣使者求和。先主许和，派太中大夫宗玮前去议和完成使命。冬十二月，汉嘉郡太守黄元打听到先主病重，抗命发兵拒守。
章武三年(223)春二月，丞相诸葛亮从成都赶到永安。三月，黄元进兵攻打临邛县。先主派遣将军陈竈讨伐黄元，黄元兵败顺长江下逃，被他的亲兵捉住，绑缚押送成都后处斩。先主病危，委托丞相诸葛亮辅佐扶立太子，并让尚书令李严协助之。夏四月二十四日，先主逝世于永安宫，享年六十三岁。诸葛亮上奏后主说：“已故皇帝布仁施德，恩泽无疆，上天未赐吉祥，致使重病不起，于本月二十四日突然逝世，百官、后宫号啕痛哭，如丧父母。拜视遗诏，国事转由太子执掌。居丧期间，仪容举止要斟酌得当，百官痛悼，满三日后除去丧服，入葬之日再按葬礼行事，各郡太守、郡国国相、都尉、县令县长，三日后脱下丧服。臣诸葛亮亲受先主谆诫，震畏先主神灵，不敢违背遗命。臣请求告示奉行。”五月，灵枢从永安宫起运成都，追加谥号为“昭烈皇帝”秋，八月，葬于惠陵。评述：先主恢宏果毅，性情宽厚，知人善任，礼贤下士，颇有汉高祖刘邦之风度，怀英雄豪杰之器量。至于他把整个国家和辅佐太子的大事全权托付诸葛亮，而不存半点疑心，君臣实在都为正直无私至极之人，可谓古往今来最佳楷模。在机权谋略方面不及魏武帝曹操，是故所得疆域版图也较为狭小。但他百折不挠，始终不甘居于曹操之下，还因为他揣摩到曹操的气量难以容忍他，并非专是为了争夺名利，也是为了避免遭受迫害啊。